Η πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας (MatrixGlaprotein (MGP) είναι ένας αναστολέας ασβεστοποίησης στον αγγειακό ιστό που πρέπει να καρβοξυλιωθεί από τη βιταμίνη Κ για να λειτουργήσει. Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κυκλοφορούσα μη καρβοξυλιωμένη πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας [uncarboxylatedMGP (ucMGP)] είναι αυξημένη σε άτομα με νόσο που χαρακτηρίζεται από αγγειακή ασβεστοποίηση.
Το ασβέστιο της στεφανιαίας αρτηρίας (CAC)αποτελει μια πρόβλεψη για τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα, ανεξάρτητα από τους καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου[1,2].
Οι πρωτεΐνες που αναστέλλουν την ασβεστοποίηση έχουν αναγνωριστεί ως σημαντικοί αρνητικοί ρυθμιστές αυτής της παθολογίας.
πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας (MatrixGlaprotein (MGP)είναι ένας αναστολέας ασβεστοποίησης που βρίσκεται στους αγγειακούς και άλλους μαλακούς ιστούς [3,4].
Στα ποντίκια, η στοχευμένη διαγραφή του γονιδίου MGP οδηγεί σε ταχεία και πλήρη αρτηριακή ασβέστωση, με αποτέλεσμα τον θάνατο των ζώων μέσα σε 6 εβδομάδες [5].
Για να λειτουργήσει η MGP, πρέπει να είναι μερικώς γ-καρβοξυλιωμένη, αλλά για την καρβοξυλίωση απαιτείται η βιταμίνη Κ.
Η MGP συντίθεται ως μη καρβοξυλιωμένη μορφή (ucMGP) και χωρίς επαρκή βιταμίνη Κ, η MGP παραμένει μη καρβοξυλιωμένη και δεν αναστέλλει την ασβεστοποίηση [6, 7].
Ο βαθμός γ-καρβοξυλίωσης της MGP που απαιτείται για την αναστολή της ασβεστοποίησης στους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.
Η ucMGP είναι αυξημένη στον ανθρώπινο σκληρωτικό αρτηριακό ιστό και η καρβοξυλιωμένη μορφή MGP είναι πιο άφθονη σε υγιή αγγειακό ιστό [8], γεγονός που παρέχει στοιχεία ότι η έλλειψη λειτουργικής MGP αυξάνει τον κίνδυνο για αγγειακή ασβεστοποίηση.
Εκτός από του να είναι είναι καρβοξυλιωμένη, η MGP μπορεί επίσης να υποβληθεί σε μετα-μεταφραστική φωσφορυλίωση, η οποία θεωρείται επίσης ότι συμβάλλει στη λειτουργικότητά της [9].
Η φωσφορυλιωμένη ucMGP συσσωρεύεται στο τοίχωμα του αγγείου, ενώ η αποφωσφορυλιωμένη μορφή είναι ανιχνεύσιμη στο πλάσμα [10].
Αν και ο ρόλος της MGP στην αγγειακή ασβεστοποίηση έχει αποσαφηνιστεί σε ζωικά μοντέλα, έχουν γίνει λίγες μελέτες σε ανθρώπους. Τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα ως προς το εάν η συνολική MGP στην κυκλοφορία, η οποία αντικατοπτρίζει τη συνολική δεξαμενή της MGP, ανεξάρτητα από την κατάσταση καρβοξυλίωσής της, διαφέρει μεταξύ ασθενών με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο και υγιών μαρτύρων [11-13].
Η διάκριση των μη καρβοξυλιωμένων και καρβοξυλιωμένων κλασμάτων της MGP στην κυκλοφορία μπορεί να αποσαφηνίσει καλύτερα τον ρόλο των λειτουργικών μορφών της MGP στο ασβέστιο της στεφανιαίας αρτηρίας( CAC) [4].
Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ποσότητα του ucMGP στην κυκλοφορία είναι αυξημένη μεταξύ των πληθυσμών ασθενών που χαρακτηρίζονται από παθολογική ασβεστοποίηση μαλακών ιστών [9, 10, 14].
Ωστόσο, οι μελέτες που έχουν εξετάσει τη συσχέτιση μεταξύ του ucMGP του πλάσματος και της αγγειακής ασβεστοποίησης μέχρι στιγμής περιορίζονται σε συγκρίσεις περιπτώσεων ελέγχου ή σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενειών [9, 10, 14]. Για να αξιολογηθεί η χρησιμότητα της ucMGP ως προγνωστικού δείκτη του CAC, είναι απαραίτητο να εξεταστεί η συσχέτισή της με το CAC σε έναν πληθυσμό χωρίς κλινική νόσο.
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική μελέτη συμπληρωμάτων βιταμίνης Κ, βρέθηκε ότι οι ηλικιωμένοι ενήλικες που κατοικούσαν σε γηροκομεία, που συμμετείχαν στη συμπληρωματική λήψη φυλλοκινόνης (βιταμίνη Κ1) είχαν μικρότερη εξέλιξη του CAC σε διάστημα 3 ετών [15].
Η αξιολόγηση της ucMGP από αρχειοθετημένα δείγματα βασικών τιμών της και δειγμάτων μετά την παρέμβαση από αυτήν τη μελέτη έδωσε την ευκαιρία να προσδιοριστούν οι συσχετίσεις της κυκλοφορούσης ucMGP, η επίδραση της συμπληρωματικής λήψης φυλλοκινόνης στην ucMGP του πλάσματος και της συσχέτισης μεταξύ της ucMGP του πλάσματος και της εξέλιξης του CAC μετά από 3 χρόνια. Υποθέσαμε ότι η αυξημένη κυκλοφορούσα ucMGP θα συσχετιζόταν με πενιχρότερη κατάσταση βιταμίνης Κ και θετικά σχετισμένη με την CAC σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, που κατοικούν στην κοινότητα.
Ο αντίκτυπος του MGP στη ρύθμιση της ασβεστοποίησης στους ανθρώπους φαίνεται να έχει ένα γενετικό συστατικό [16]. Τα δεδομένα γονότυπου ήταν διαθέσιμα για τους συμμετέχοντες στη μητρική μελέτη [16, 17], επομένως οι γενετικοί καθοριστικοί παράγοντες της ucMGP του πλάσματος διερευνήθηκαν σε μια δευτερεύουσα ανάλυση.
Η μείωση της ucMGP του πλάσματος ήταν μεγαλύτερη στους 190 συμμετέχοντες που έλαβαν φυλλοκινόνη (μέση τιμή ± SD) (−345 ± 251 pmol/L) από ό,τι στους 184 που δεν έλαβαν (−40 ± 196 pmol/L) ( P <0,0001). Το CAC δεν διέφερε ανάλογα με το τεταρτημόριο ucMGP ( P= 0,35, ανάλογα με την ηλικία). Στην ομάδα με συμπλήρωμα φυλλοκινόνης, η 3-y αλλαγή στο ucMGP δεν συσχετίστηκε με την 3-y αλλαγή στο CAC [μη τυπική β (SE) = -0,02 (0,02). Ρ = 0,44]. Το ucMGP του πλάσματος συσχετίστηκε με βιοδείκτες κατάστασης βιταμίνης Κ και μειώθηκε μετά τη λήψη συμπληρωμάτων φυλλοκινόνης, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να είναι ένας χρήσιμος δείκτης της κατάστασης της βιταμίνης Κ στον αγγειακό ιστό. Η ucMGP του πλάσματος δεν αντανακλά την CAC σε υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες.
Η αποφωσφορυλιωμένη μη καρβοξυλιωμένη μήτρα Gla-protein (dp-ucMGP) είναι ένας βιοδείκτης της λειτουργικής κατάστασης της βιταμίνης Κ. Οι υψηλές συγκεντρώσεις dp-ucMGP στο πλάσμα αντανακλούν μια χαμηλή κατάσταση βιταμίνης Κ και έχουν συσχετιστεί με αγγειακή ασβεστοποίηση. Τα επίπεδα dp-ucMGP στο πλάσμα συσχετίστηκαν θετικά με την παχυσαρκία, την αρτηριακή πίεση, το ePWV και το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν ότι το dp-ucMGP είναι ένας βιοδείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου και ότι η κατάσταση της βιταμίνης Κ θα μπορούσε να παίξει ρόλο στην αγγειακή ασβεστοποίηση. Η ισχυρή συσχέτιση με την παχυσαρκία αξίζει περαιτέρω προσοχής [18]
Η αναπνευστική ανεπάρκεια και η θρομβοεμβολή είναι συχνές σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωνοϊό 2 με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. Η βιταμίνη Κ ενεργοποιεί τόσο τους ηπατικούς παράγοντες πήξης όσο και την εξωηπατική ενδοθηλιακή αντιπηκτική πρωτεΐνη S, που απαιτείται για την πρόληψη της θρόμβωσης. Σε περιόδους ανεπάρκειας βιταμίνης Κ, οι ηπατικοί προπηκτικοί παράγοντες ενεργοποιούνται κατά προτίμηση έναντι των εξωηπατικών πρωτεϊνών. Η βιταμίνη Κ ενεργοποιεί επίσης την πρωτεΐνη μήτρας Gla (MGP), η οποία προστατεύει από τη βλάβη των πνευμονικών και αγγειακών ελαστικών ινών. Υποθέσαμε ότι η βιταμίνη Κ μπορεί να εμπλέκεται στη νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19), συνδέοντας την πνευμονική και τη θρομβοεμβολική νόσο. Η dp-ucMGP ήταν αυξημένη σε ασθενείς με COVID-19 σε σύγκριση με τους ελέγχους (P < 0,001), με ακόμη υψηλότερη dp-ucMGP σε ασθενείς με κακή έκβαση (P < ,001). Το PIVKA-II ήταν φυσιολογικό στο 82,1% των ασθενών. Η dp-ucMGP συσχετίστηκε με τις βαθμολογίες ασβεστοποίησης της δεσμοσίνης (P < 0,001) και της στεφανιαίας αρτηρίας (P = 0,002) και της θωρακικής αορτής (P < 0,001) [19].
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση:
1. Church TS, Levine BD, McGuire DK, LaMonte MJ, Fitzgerald SJ, Cheng YJ, Kimball TE, Blair SN, Gibbons LW, et al. Coronary artery calcium score, risk factors, and incident coronary heart disease events. Atherosclerosis. 2007;190:224–31 [PubMed] [Google Scholar]
2. Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M, Browner WS. Using the coronary artery calcium score to predict coronary heart disease events: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2004;164:1285–92 [PubMed] [Google Scholar]
3. Proudfoot D, Shanahan CM. Molecular mechanisms mediating vascular calcification: role of matrix Gla protein. Nephrology (Carlton). 2006;11:455–61 [PubMed] [Google Scholar]
4. Schurgers LJ, Cranenburg EC, Vermeer C. Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100:593–603 [PubMed] [Google Scholar]
5. Luo G, Ducy P, McKee MD, Pinero GJ, Loyer E, Behringer RR, Karsenty G. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature. 1997;386:78–81 [PubMed] [Google Scholar]
6. Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA, Schiffers PM, DeMey JG, Vermeer C. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007;109:2823–31 [PubMed] [Google Scholar]
7. Fu X, Wang XD, Mernitz H, Wallin R, Shea MK, Booth SL. 9-Cis retinoic acid reduces 1alpha,25-dihydroxycholecalciferol-induced renal calcification by altering vitamin K-dependent gamma-carboxylation of matrix gamma-carboxyglutamic acid protein in A/J male mice. J Nutr. 2008;138:2337–41 [PubMed] [Google Scholar]
8. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH, Kwaijtaal M. van Diest R, Appels A, Reutelingsperger CP, Cleutjens JP, Vermeer C. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1629–33 [PubMed] [Google Scholar]
9. Schurgers LJ, Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, Renard C, Magdeleyns EJ, Vermeer C, Choukroun G, Massy ZA. The circulating inactive form of matrix Gla protein is a surrogate marker for vascular calcification in chronic kidney disease: a preliminary report. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:568–75 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Cranenburg EC, Koos R, Schurgers LJ, Magdeleyns EJ, Schoonbrood TH, Landewe RB, Brandenburg VM, Bekers O, Vermeer C. Characterisation and potential diagnostic value of circulating matrix Gla protein (MGP) species. Thromb Haemost. 2010;104:811–22 [PubMed] [Google Scholar]
11. Braam LA, Dissel P, Gijsbers BL, Spronk HM, Hamulyak K, Soute BA, Debie W, Vermeer C. Assay for human matrix gla protein in serum: potential applications in the cardiovascular field. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1257–61 [PubMed] [Google Scholar]
12. Jono S, Ikari Y, Vermeer C, Dissel P, Hasegawa K, Shioi A, Taniwaki H, Kizu A, Nishizawa Y, et al. Matrix Gla protein is associated with coronary artery calcification as assessed by electron-beam computed tomography. Thromb Haemost. 2004;91:790–4 [PubMed] [Google Scholar]
13. O'Donnell CJ, Shea MK, Price PA, Gagnon DR, Wilson PW, Larson MG, Kiel DP, Hoffmann U, Ferencik M, et al. Matrix Gla protein is associated with risk factors for atherosclerosis but not with coronary artery calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:2769–74 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Ueland T, Gullestad L, Dahl CP, Aukrust P, Aakhus S, Solberg OG, Vermeer C, Schurgers LJ. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med. 2010;268:483–92 [PubMed] [Google Scholar]
15. Shea MK, O'Donnell CJ, Hoffman U, Dallall GE, Dawson-Hughes B, Ordovas JM, Price PL, Williamson PK, Booth SL. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am J Clin Nutr. 2009:89:1799–807 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Crosier MD, Booth SL, Peter I, Dawson-Hughes B, Price PA, O'Donnell CJ, Hoffmann U, Williamson MK, Ordovas JM. Matrix Gla protein polymorphisms are associated with coronary artery calcification in men. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;55:59–65 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Crosier MD, Peter I, Booth SL, Bennett G, Dawson-Hughes B, Ordovas JM. Association of sequence variations in vitamin K epoxide reductase and gamma-glutamyl carboxylase genes with biochemical measures of vitamin K status. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;55:112–9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Jespersen T, Møllehave LT, Thuesen BH, Skaaby T, Rossing P, Toft U, Jørgensen NR, Corfixen BL, Jakobsen J, Frimodt-Møller M, Linneberg A Uncarboxylated matrix Gla-protein: A biomarker of vitamin K status and cardiovascular risk. .Clin Biochem. 2020 Sep;83:49-56
19.Dofferhoff ASM, Piscaer I, Schurgers LJ, Visser MPJ, van den Ouweland JMW, de Jong PA, Gosens R, Hackeng TM, van Daal H, Lux P, Maassen C, Karssemeijer EGA, Vermeer C, Wouters EFM, Kistemaker LEM, Walk J, Janssen RReduced Vitamin K Status as a Potentially Modifiable Risk Factor of Severe Coronavirus Disease 2019. .Clin Infect Dis. 2021 Dec 6;73(11):e4039-e4046.
uncarboxylated form of MGP
